Melissa 1991-ben kezdte színésznői karrierjét, amikor is megjelent több televíziós sorozatban, mint például a Rooms To Go-ban. Ez a szerep tette lehetővé, hogy az ABC szerződtette 1993-ban egy drámai sorozatra, aminek a címe Matlock volt. Később szerepelt több sorozatban, köztük drámákban is, szintén vendégszereplőként ilyenek például:  In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texasi Kopó; és a  Dawson és a haverok-ban. Az utóbbiban ő játszotta Ninát (aki elcsábította Dawsont miután az szakított Jen-el) az 1998-as Road Trip című epizódban látható, majd a 2003-as fináléban újra megjelenik a vásznon egy másik karakter szerepében.Az 1990-es években olyan szerepeket játszott, mint például a Férfi Halálos riválisa (1995)  Annie Potts és Harry Hamlin, Közeli Veszély (1997) Rob Estes-el, Any Place But Home (1997) és a szilikonvölgy kalózai (1999). 1996-ban jelent meg a CBS minisorozata egy szezont adtak le a Purgatórium 1993-as regénye alapján amit Dominick Dunn írt. Elkezdett dolgozni mint kereskedelmi casting director: Atlantában, Georgiában, 2000-től 2010-ig, de közben vállalt kisebb szerepeket is filmekben. 2007-ben, a rendező Frank Darabont rendezett egy filmet, McBride, mint a "nő otthon a gyerekekkel" sci-fi horror film, aminek a címe A Köd. Melissa mellett szerepet kapott a filmben Thomas Jane, Laurie Holden és Marcia Gay Harden is. Állítása szerint nagyobb szerepet is kaphatott volna a filmben, de nem akarta, hogy jelentős mennyiségű időt távol töltsön a munkájától, mint casting director. A következő évben feltűnt a Lifetime televíziós filmben az Élő bizonyíték-ban.
Melissa korábbi ismeretsége Darabonttal oda vezetett, hogy megkapta Carol Peletier szerepét az AMC televíziós sorozatában, a The Walking Deadben, ami élete legnagyobb szerepe lett a mai napig.